Открыта новая стратегия защиты метаболизма в постменопаузе

Новое исследование на модели постменопаузы у крыс показало, что избирательная активация рецептора эстрогена бета (ERβ) с помощью агониста диарилпропионитрила (DPN) восстанавливает уровень глюкозы и липидов, уменьшает висцеральное ожирение и предотвращает повреждение печени. Важно отметить, что эффект достигается без снижения массы тела. Это открывает перспективы для женщин, которым противопоказана системная гормональная терапия из-за риска гормонозависимых опухолей.

Дефицит эстрогенов в постменопаузе ведет к метаболическим нарушениям: увеличивается масса висцерального жира, растет уровень свободных жирных кислот, развивается инсулинорезистентность и стеатоз печени. Системная заместительная гормональная терапия эстрадиолом улучшает эти показатели, но не рекомендована пациенткам с наследственной предрасположенностью к гормонозависимым опухолям, поскольку эстрадиол неселективно активирует рецептор эстрогена альфа (ERα), с которым связан опухолевый рост. Избирательная активация ERβ, напротив, обладает противоопухолевыми, антипролиферативными и антиангиогенными свойствами.

Ученые из Университета Сан-Паулу (Бразилия) использовали две модели: самок крыс Wistar с удаленными яичниками (классическую модель постменопаузы) и культуру клеток печени AML12 в условиях избытка глюкозы и пальмитата. Через 15 дней после овариэктомии животным начинали вводить избирательный агонист ERβ DPN (1 мг/кг в сутки подкожно) или растворитель в течение 15 дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У животных овариэктомия приводила:

• к повышению уровня глюкозы натощак;
• к увеличению массы ретроперитонеального белого жира;
• к повышению уровня общего холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов и свободных жирных кислот;
• к изменению формы панкреатических островков.

Введение DPN возвращало показатели к норме – уровень глюкозы натощак восстанавливался до значений контрольной группы, улучшалась морфология островков, снижалась масса висцерального жира. Кроме того, к контрольным цифрам возвращались концентрации β-гидроксибутирата и свободных жирных кислот, повышенные после овариэктомии. При этом масса тела и потребление калорий не менялись.

В печени после овариэктомии увеличивалось содержание гликогена и липидов, что указывает на избыточное накопление субстратов. DPN не влиял на общее количество липидов и выраженность стеатоза, но снижал уровень свободного холестерина и ацилкарнитинов (маркер неполного окисления жирных кислот), а также повышал содержание эфиров холестерина. DPN in vitro предотвращал избыточное образование кетоновых тел и способствовал переключению на полное окисление пирувата и пальмитата, что указывает на прямое действие на гепатоциты.

ВЫВОДЫ

1. Избирательные агонисты ERβ не активируют ERα, связанный с пролиферацией гормонозависимых опухолей, и сами обладают противоопухолевыми свойствами. Это делает их перспективными для женщин в постменопаузе с отягощенным онкологическим анамнезом или высоким риском рака молочной железы и эндометрия.

2. DPN улучшал метаболические показатели, не влияя на массу тела. Это важно, поскольку многие пациентки опасаются набора веса на фоне гормональной терапии.

3. Изменение липидного состава с увеличением эфиров холестерина и снижением ацилкарнитинов отражает переключение на полное окисление жирных кислот и предотвращение повреждения печени. Это важный механизм для профилактики метаболически-ассоциированной жировой болезни печени.

4. Агонисты ERβ могут стать новым классом препаратов для коррекции метаболических нарушений в постменопаузе, особенно у женщин, которым не подходит стандартная гормональная терапия.

❗ ОГРАНИЧЕНИЯ

Исследование проведено на животных и клеточных культурах. Для подтверждения эффективности и безопасности у человека необходимы клинические испытания. Кроме того, не изучены долгосрочные эффекты и влияние агонистов ERβ на репродуктивную систему, а сама молекула DPN не является одобренным лекарственным препаратом – это исследовательский инструмент.

Метаболическое здоровье женщин в пери- и постменопаузе и новые подходы к его сохранению обсудят ведущие эксперты в рамках VI Конгресса «Право на жизнь». Темами для дискуссии станут современные стратегии профилактики метаболических нарушений, возможности избирательной гормональной модуляции и персонализированный выбор терапии для пациенток с противопоказаниями к стандартной МГТ. Присоединяйтесь к важному разговору!

Оригинальную версию статьи читайте на сайте